ЗИС-5 поставили на конвейер 1 октября 1933 года. По воспоминаниям современников все сразу же пошло гладко и без сбоев. Новый автомобиль удалось запустить в серию в кратчайшие сроки.
Выпуск автомобилей ЗИС-5 постоянно наращивался. В первый месяц собирали по шесть-семь машин в день, затем — десятками и сотнями. Грузовик хорошо себя зарекомендовал на бездорожье, быстро завоевал репутацию неприхотливой и надежной техники. На 20 июня 1941 года в Красной Армии уже насчитывалось 104200 грузовиков ЗИС-5.
С началом Великой Отечественной войны потребность в ЗИС-5 резко возросла — в первую очередь потому, что он мог служить тягачом полковых и дивизионных пушек.
Кабина водителя не отапливалась и имела самую примитивную вентиляцию, но была просторна. И если ЗИС-5 не мог похвастать комфортом для водителя, он стал первым отечественным автомобилем с встроенным в качестве серийного оборудования компрессором для накачки шин, который находился справа на коробке передач и получал вращение от ее шестерен. ЗИС-5 пользовался репутацией очень простой машины. Он состоял из 4,5 тысяч деталей (главным образом чугунных, стальных, деревянных) и разобрать или собрать его можно было, пользуясь минимальным количеством инструментов. Большинство болтов и гаек (только десять размеров резьбы) не трудно было сорвать даже неквалифицированному и неаккуратному механику.